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Boi(te)s de Paracétamol - #06 : Le Paracétamol

A cache by Jipem Send Message to Owner Message this owner
Hidden : 05/06/2015
Difficulty:
2.5 out of 5
Terrain:
2 out of 5

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Geocache Description:

Cela fait déjà 5 caches que vous effectuez dans le bois de Paracétamol. Mais au fait, le Paracétamol, c'est quoi ? Xemoualeroy vous en explique davantage sur le sujet.



Introduction

Le paracétamol, aussi appelé acétaminophène, est la substance active de nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la fièvre et des douleurs d'intensité faible à modérée, seul ou en association à d'autres analgésiques. Contrairement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et notamment à l'aspirine, il est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires et n'agit pas sur l'agrégation plaquettaire. Le nom « paracétamol » vient de la contraction de para-acétyl-amino-phénol. Acétaminophène quant à lui provient de N-acétyl-para-aminophénol. Le nom acétaminophène est utilisé aux États-Unis, au Canada, au Japon, en Corée du Sud, à Hong Kong et en Iran8. Dans les autres pays, on emploie le nom « paracétamol ». Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France : les trois médicaments les plus prescrits (Doliprane, Dafalgan, Efferalgan) sont tous à base de paracétamol et totalisent plus de 260 millions de doses. Il a l'avantage d'avoir peu de contre-indications, de pouvoir être prescrit à tout âge et de n'avoir que très rarement des effets indésirables sérieux lorsqu'il est utilisé à la posologie recommandée. En cas de surdosage, le paracétamol est très toxique pour le foie et peut entraîner la mort par hépatite fulminante.

Historique

C'est une molécule centenaire née d'un heureux hasard. A la suite d'une erreur de liaison, deux médecins découvrent en 1886 les propriétés antipyrétiques de l'acétanilide. L'acétanilide est alors synthétisé à partir de l'aniline, molécule clé de l'industrie des colorants. Un nouveau médicament naît, l' antifebrine . Les dérivées de l'aniline déjà connus et notamment la phénacétine, suscitent alors l'intérêt des médecins. En 1893, le médecin allemand J.von Mehring publie ainsi les résultats de ses études cliniques sur le paracétamol. Mais ces dérivés de l'aniline en raison de leur toxicité sur l'hémoglobine, et bien que le paracétamol se montrât plus sûr, ne connurent pas le succès de l'aspirine . L'homme rebondit en 1948-49 lorsque les chercheurs américains B.B.Brodie, F.B.Flinn et A.E.Axelrod découvrent que l'acétanilide et la phénacétine sont dégradés par l'organisme en divers produits dont le paracétamol. Ils démontrent ensuite que seul le paracétamol est la molécule active contre la douleur et la fièvre et que les autres produits de dégradation induisent les effets toxiques observés. Le paracétamol est introduit comme médicament aux U.S.A en 1955 et en France en 1957. Antipyrétique et analgésique, mais non anti-inflammatoire, le paracétamol est un médicament souvent utilisé à la place de l'aspirine, car il ne présente pas ses contre-indications.

Chimie

La molécule est constituée d'un cycle benzénique, substitué par un groupe hydroxyle et par un groupe amide en position para. Le paracétamol ne comporte pas de carbone asymétrique et n'a pas de stéréoisomère. Un des deux doublets libres de l'atome d'oxygène du groupe hydroxyle, le cycle benzénique, le doublet libre de l'atome d'azote et l'orbitale p du carbone du carbonyle forment un système conjugué. Cette conjugaison réduit la basicité des oxygènes et de l'azote et rend le groupe hydroxyle plus acide (comme les phénols) car la délocalisation des charges s'effectue sur un ion phénolate. La présence de deux groupes activants rend le cycle hautement réactif pour une substitution électrophile aromatique, les substituants étant ortho et para directeurs. Toutes les positions du cycle sont plus ou moins activées de la même manière et il n'y a donc pas de site privilégié dans le cas d'une substitution électrophile. Le paracétamol est le métabolite actif de l'acétanilide et de la phénacétine : le paracétamol est produit par la décomposition de ces deux produits dans l'organisme. Ces espèces chimiques sont de la même famille chimique et ont une structure chimique très proche.

Synthèse

Le paracétamol ne comprend pas de centre chiral et n'a aucun stéréoisomère. La synthèse n'a pas besoin d'être stéréocontrôlée et elle est plus simple que les synthèses asymétriques d'autres substances pharmaceutiques. Le paracétamol fut synthétisé pour la première fois en 1878 par Harmon Northrop Morse. La première étape est la réduction dupara-nitrophénol en para-aminophénol en présence d'étain dans de l'acide acétique glacial. Le para-aminophénol obtenu est ensuite acylé par l'acide acétique pour obtenir du paracétamol. Vignolo simplifia cette synthèse en utilisant le para-aminophénol comme produit de départ. Une seule étape d'acylation est nécessaire pour obtenir le produit désiré, ce qui raccourcit la synthèse. Plus tard, Friedlander modifia la synthèse en faisant l'acylation du para-aminophénol à partir de para-nitrophénol avec de l'anhydride acétique au lieu de l'acide acétique, ce qui donne un meilleur rendement. L'intérêt du paracétamol a été réduit lors des premières années de commercialisation en raison d'une contamination par le para-aminophénol à cause du procédé de fabrication. Cette impureté était, comme l'acétanilide, méthémoglobinisante.

Mécanisme d’action

Il a été démontré qu'il agit principalement au niveau du système nerveux central. Selon une étude de 2006, le paracétamol agirait en inhibant au niveau central la production de prostaglandines, impliquées dans les processus de la douleur et de la fièvre, par le biais d'une action inhibitrice sur l'enzyme prostaglandine H2 synthase (PGHS), qui comporte notamment un site actif « cyclo-oxygénase » (ou COX), cible de la majorité des AINS, et un site « peroxydase » (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol. Le paracétamol n'aurait pas d'action directe sur le COX-1 et le COX-2, les deux formes de COX sur lesquelles agissent les AINS comme l'aspirine ou l'ibuprofène. On soupçonne l'existence d'une nouvelle isoenzyme, le COX-3 (enzyme produite par épissage successif de la COX-1 entraînant un décalage de lecture des bases par le corps humain) , sur laquelle agirait spécifiquement le paracétamol et qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur tout en étant dénué d'activité anti-inflammatoire et antiplaquettaire. Pour l'instant, cette hypothèse n'a pas été prouvée chez l'homme46. D'autres mécanismes d'action ont été évoqués pour expliquer l'activité analgésique et antipyrétique du paracétamol. Un mécanisme d'action sérotoninergique central est suspecté depuis quelque temps. Le paracétamol potentialiserait l'effet des neurones sérotoninergiques descendants de la moelle épinière exerçant un contrôle inhibiteur sur les voies de la douleur. Par ailleurs, le paracétamol pourrait agir en limitant la libération de Béta-endorphines. Les recherches récentes montrent que l'ion peroxynitrite pourrait être la source oxydante permettant aux COX de transformer l'acide arachidonique en prostaglandine. De même que la nitrotyrosine est un marqueur spécifique de l'excès de peroxynitrites agissant comme agent nitrant sur le cycle phénolique activé de la tyrosine, le nitroparacétamol formé par nitration directe du paracétamol par les peroxynitrites les consommerait et permettrait d'annihiler la synthèse des prostaglandines.

Pharmacocinétique

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide : le maximum de concentration plasmatique est atteint entre 15 minutes (comprimé effervescent) et 30–60 minutes (comprimé et poudre) après ingestion. Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. Le paracétamol est métabolisé (c'est-à-dire transformé) essentiellement au niveau du foie. Les deux voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Il existe une voie métabolique, moins importante, catalysée par le Cytochrome p450 (plus précisément par les isoenzymes CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4), qui aboutit à la formation d'un intermédiaire réactif toxique, la N-acétyl p-benzoquinone imine ouNAPQI. Il est normalement rapidement éliminé par réaction avec le glutathion réduit puis évacué dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. L'élimination du paracétamol est essentiellement urinaire : 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %) et moins de 5 % est éliminé sous forme de paracétamol. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.


source :
https://fr.wikipedia.org/wiki/Parac%C3%A9tamol /
http://chemphys.u-strasbg.fr/mpb/teach/paracetamol2/paracetamol2.html


Pour trouver ce nouveau trésor, il vous faudra vous rendre en 43 (NO)(H-NO) (C-NO)(H)(NO) 3 (C/NO)(C) (C|H|NO)(C)(H).



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Additional Hints (Decrypt)

Ibve TébPurpx.

Decryption Key

A|B|C|D|E|F|G|H|I|J|K|L|M
-------------------------
N|O|P|Q|R|S|T|U|V|W|X|Y|Z

(letter above equals below, and vice versa)



 

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