Das Viertel verdankt seinen Namen dem nach dem Heiligen Georg (zunächst Jürgen) benannten Lepra-Hospital, das 1194 außerhalb der Stadt gegründet worden ist. Nach dem Regelement von 1296, das der Rat und die Erbgesessene Bürgerschaft gemeinsam mit dem Domkapitel erlassen hatten, durften die Pestkranken die Stadt nicht betreten, um die Bevölkerung vor Ansteckung zu schützen. Dem Hospital St. Georg gehörte der Landstreifen zwischen der Straße Koppel und der Außenalster. Hierhin wurden später störende Gewerbe wie Schweinezüchter und Branntweinbrenner abgeschoben. 1564 wurde ein Pestfriedhof angelegt, der als Armenfriedhof weiterbestand. Bereits seit 1554 stand hier auch der Galgen von Hamburg. Das Pesthaus wurde 1606 an den Hamburger Berg in St. Pauli verlegt und das St.-Georgs-Hospital in ein Armenstift umgewandelt, das 1951 nach Poppenbüttel verlegt wurde.
Nach dem Bau von Bastionen auf dem Gelände des späteren Krankenhauses St. Georg 1681 war das Viertel in die Stadtfestung einbezogen. Zusammen mit dem westlichen Teil des Hammerbrooks bildete es seit 1830 die Vorstadt St. Georg. 1868 wurde St. Georg (nach der Hamburger Altstadt und der Neustadt) formal in das Stadtgebiet eingegliedert. Dies führte zu einer verstärkten Bautätigkeit und einer erheblichen Zunahme der Bevölkerung, so entstand im letzten Viertel des 19. Jahrhunderts mit dem Etagenhausquartier um den Hansaplatz das neue Zentrum des Stadtteils. Der Bau des Hauptbahnhofes, der 1906 eröffnet wurde, führte zum Bau zahlreicher Hotels, von denen viele noch heute bestehen. Die Bahnhofslage zog allerdings auch Vergnügungsstätten und Prostitution an, was z. T. noch heute das Image des Stadtteils prägt.
St. Georg ist ein Stadtteil, der viele Probleme mit Drogen- und Menschenhandel hatte. Doch seit etwa 1998 ist es wieder chic, in St. Georg zu wohnen. Die Drogenszene um den Hansaplatz wird in umliegende Bezirke verdrängt, und gerade im Bereich um die Lange Reihe steigen die Mietpreise. Auch wird vermehrt Mietwohnraum in Eigentumswohnungen umgewandelt. Vor- und Nachkriegsbauten werden abgerissen, um Platz für Neubauten mit Eigentumswohnungen zu schaffen. Die multikulturelle, bunte Einwohnerstruktur der letzten Jahrzehnte wird entsprechend durch eine zahlungskräftigere Klientel verändert. Dieser Vorgang ist in vielen Städten zu beobachten und wird als Gentrifizierung bezeichnet.