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Es el edificio principal de la Universidad de Alcalá y el más notable símbolo de la misma. Es una de las más importantes obras del Renacimiento español y declarado Patrimonio de la Humanidad, junto con el resto del casco histórico de Alcalá de Henares.
El edificio fue comenzado a iniciativa del Cardenal Cisneros el 14 de marzo de 1499, siguiendo el trazado diseñado por Pedro de Gumiel.
Son parte del conjunto la Capilla de San Ildefonso, cuya función era servir de iglesia al Colegio. El Paraninfo, hoy mundialmente célebre por ser, anualmente, lugar de entrega del Premio Cervantes. El Patio Trilingüe que recibe este nombre por haber acogido a estudiantes de latín, griego y hebreo. El antiguo patio de Filósofos, citado entre otros por Quevedo en el Buscón.
Tras la desamortización de Mendizabal y el traslado de la Universidad de Alcalá en 1836, el edificio fue abandonado. En 1846, Joaquín Alcober lo adquiere mediante subasta para cultivo de la morera, la cría del gusano de seda y la construcción de una hilatura. En 1847 se lo vende a Joaquín Cortes, y éste, en 1850, a Javier de Quinto y a su esposa, Elisa de Roda, que lo expolian. Ante esta desastrosa situación se constituye el 12 de enero de 1851 la "Sociedad de Condueños de los edificios que fueron Universidad" con el fin de conservar su patrimonio artístico. Sus herederos son los actuales propietarios.
En la actualidad es la sede del rectorado de la Universidad de Alcalá.
Fueron alumnos ilustres de este colegio Antonio de Nebrija, San Juan de la Cruz, Mateo Alemán, Félix Lope de Vega y Carpio, Tirso de Molina, Francisco de Quevedo y Villegas, Pedro Calderón de la Barca, San Juan de la Cruz, Gaspar Melchor de Jovellanos, Julio Mazarino, San Ignacio de Loyola y Santo Tomás de Villanueva entre otros.
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