Foi durante a ausência de D. Manuel I, na sua deslocação a Castela com sua mulher a rainha D. Isabel, que D. Leonor, à data com quarenta anos, viúva de D. João II e irmã do novo monarca e regente de Portugal, funda, a Irmandade de invocação a Nossa Senhora da Misericórdia a 15 de Agosto de 1498, na capela de Nª Sr.ª da Terra Solta, nos claustros da Sé Patriarcal, em Lisboa. Uma vez organizada a Irmandade da Misericórdia de Lisboa, começaram a ser organizadas, por iniciativa do Rei D. Manuel, as várias Irmandades no país, reunindo-se nelas a pouco e pouco, os bens e atribuições dos hospitais, gafarias, albergarias e mercearias existentes nas respectivas áreas. Entre os encargos que as Misericórdias assumiram, houve um em especial que, para muitas, coincidiu com o alvará da sua fundação, isto é, administrar e cuidar dos hospitais. Deste modo surgiram, em 1499, as Misericórdias do Porto, Elvas, Coimbra, Beja, Barcelos, Portalegre, Setúbal, Santarém, Abrantes, Penafiel, Tomar, Vila do Conde, Cascais, Óbidos, Guimarães, Funchal, Avis, Braga, Castelo Branco, Viseu, Viana do Alentejo, Vila Viçosa, Mirandela, Aveiro, Lamego, Alcobaça, Torres Vedras e Viana do Castelo. No ano da morte de D. Leonor, em 1525, existiam já 61 Misericórdias, seguindo os moldes da Misericórdia de Lisboa.
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