Le bourg d’Uzeste prend forme au Moyen Âge autour d’un prestigieux édifice religieux bâti par le pape Clément V.
Si l’on en croit la tradition, la famille de ce pape, les Got, est propriétaire des terres d’Uzeste dès le XIIe siècle. C’est deux siècles plus tard qu’il fait construire lacollégiale Notre-Dame à partir d’un premier édifice.
S’enrichissant alors de maisons de style gothique, le village devient réputé pour son pèlerinage. Nombreux sont les fidèles qui viennent y faire leurs dévotions, le culte marial étant ici très développé. La paroisse d’Uzeste relève de la seigneurie de Villandraut, mais pour le spirituel elle dépend de l’évêché de Bazas.
Sur le plan économique, la commune vit d’activités agricoles, d’élevage de bovins puis, à partir du XIXe siècle de l’exploitation forestière.
Depuis 1977, le batteur et chanteur de jazz Bernard Lubat organise des festivals renommés à Uzeste, son village natal.