Opheusden wordt voor het eerst vermeld op een oorkonde die uit de 9e eeuw afkomstig is en waarvan een kopie uit de 12e eeuw bestaat. Wellicht is de naam Opheusden afgeleid van het woord 'husa', een oud-Germaans woord dat 'huis' betekent. In het dorp kan men vanaf de 17e eeuw tot op de dag van vandaag de hierop gelijkende geslachtsnaam Van Husde aantreffen.
Opheusden heeft nagenoeg nooit als zelfstandige gemeente bestaan. Tot 1811 maakte het deel uit van Dodewaard. Een paar jaar, van 1 januari 1812 tot 1 januari 1818 vormde het een zelfstandige gemeente onder de naam Heusden (Ge). Per 1 januari 1818 werd het dorp Kesteren los gemaakt van de gemeente Lienden om samen met Opheusden de gemeente Kesteren te vormen. Per 1 januari 2002 ging Kesteren met Dodewaard en Echteld één gemeente vormen. Deze kreeg eerst de voorlopige naam van 'gemeente Kesteren' maar deze werknaam werd op 1 april 2003 veranderd in de officiële naam 'gemeente Neder-Betuwe'.
WO2:
Tijdens de Duitse aanval in mei 1940 alsook in het najaar van 1944 moest Opheusden worden ontruimd omdat het in de vuurlinie was komen te liggen. In de nasleep vanoperatie Market Garden tot aan de bevrijding in mei 1945 lag Opheusden op de scheidslijn tussen het bezette en bevrijde gebied en vonden er daarom zware gevechten plaats.
Vanwege de vele vernielingen moesten er na de oorlog de nodige wederopbouwwerkzaamheden worden uitgevoerd. In 1940 bijvoorbeeld was de uit de 14e eeuw stammende toren van de Nederlandse Hervormde Kerk opgeblazen en een westelijk deel van het kerkschip vernietigd. Aan de westelijke kant van de zuidbeuk van de kerk werd er daarom na de oorlog een nieuwe toren opgericht.
Kerken:
Evenals het naburige Kesteren is het dorp zeer kerkelijk meelevend, met een duidelijk bevindelijk-gereformeerde inslag, daarmee vallend onder wat wel deBijbelgordel wordt genoemd. In Opheusden staat, gemeten naar het aantal zitplaatsen, de grootste kerk van Nederland. Het betreft de nieuwe kerk van deGereformeerde Gemeenten in Nederland. Het gebouw heeft sinds 2008 een capaciteit van 2.850 zitplaatsen[2]. Deze gemeente telt 3258 leden. Verder zijn er een grote Hersteld Hervormde Kerk (2048 leden) en een grote Gereformeerde Gemeente (1814 leden). Het kerkgebouw van de Gereformeerde Gemeente aan de Reigerstraat telt 1.620 zitplaatsen, maar is in 2015 vervangen door een kerk met 1.900 plaatsen.
Dat Opheusden sterk reformatorisch is, kan worden afgelezen aan de uitslag van de verkiezingen. Zo kreeg bij de gemeenteraadsverkiezingen van 2010 deorthodox-gereformeerde SGP 33,5% van de stemmen in de gemeente Neder-Betuwe en werd daardoor de grootste partij in de gemeenteraad[3]. In het dorp Opheusden zelf behaalde de SGP zelfs de absolute meerderheid (58,6%).
In 1999 heeft Peter Gielissen een documentaire gemaakt over de kerkgemeenschappen in Opheusden, waarin (ex-)kerkgangers aan het woord komen. Het is getiteld Waar de worm niet sterft[4] en eind 1999 door de NPS uitgezonden[5].