Wzmianki o Mistrzejowicach pochodzą z 1270 r. kiedy ich nazwę podawano jako Mistrevich (pochodząca od staropolskiego słowa mistrz). Mistrzovicze to nazwa wsi z lat 1371-74, w sto lat przed przeniesieniem jej z prawa polskiego na niemieckie, co w 1464 r. uczynił Kazimierz IV Jagiellończyk. Pomiędzy XV a XVII w. wieś była własnością kapituły krakowskiej, która liczyła sobie w XVIII w. około 20 domów i 100 mieszkańców. Na jej terenie znajdowała się karczma i młyn. Pod koniec XIX w. populacja mieszkańców wzrosła o 50 osób, w Mistrzejowicach znajdowała się też posiadłość dworska należąca do rodziny Ostrzeszowiczów. W listopadzie 1914 r. wieś, podobnie jak Batowice, częściowo zniszczono podczas budowy Twierdzy Kraków. Wieś została włączona do Krakowa w 1951 r. jako część dzielnicy Nowa Huta, od drugiej połowy lat sześćdziesiątych zaczęły powstawać na jej terenie nowe osiedla mieszkaniowe: Tysiąclecia i Złotego Wieku a następnie Osiedle Bohaterów Września i Osiedle Piastów. Pierwotnie osiedla te miały nosić nazwy kolejnych czterech pór roku[1]. Projektantem całego założenia urbanistycznego jest Witold Cęckiewicz. Na terenie Mistrzejowic znajduje się parę austriackich fortów, między innymi fort pancerny Mistrzejowice. Choć teraz są zaniedbane, cięgle należą do atrakcji turystycznych. W dzielnicy znajdują się dwie pętle tramwajowe i autobusowe. W 1983 r. konsekrowany został przez Jana Pawła II kościół św. Maksymiliana Marii Kolbego, przed którym stanął pomnik Papieża na Osiedlu Tysiąclecia. W latach 80. parafia ta była jednym z najważniejszych ośrodków oporu przeciwko władzy komunistycznej. Działał tu ks. Kazimierz Jancarz, wybitna postać polskiej opozycji demokratycznej. Poza kościołem św. Maksymiliana Marii Kolbego na os. Tysiąclecia, w 1989 r. wzniesiony został kościół Matki Bożej Nieustającej Pomocy na os. Bohaterów Września.
Kapliczka na skrzyżowaniu ulic Mistrzejowickiej i Szymona Marcjusza z 1864 roku, świadcząca o tym gdzie było centralne miejsce dawnej wsi.