In het Ultimate Marvel universum werd S.H.I.E.L.D. eerst geleid door generaal "Thunderbolt" Ross. Gedurende de Golfoorlog werd het Weapon X project door S.H.I.E.L.D. overgenomen, wat resulteerde in de creatie van Wolverine.
Na Ross’ schijnbare dood nam Nick Fury de leiding over de organisatie op zich. Hij wilde allereerst het Supersoldaten programma weer opstarten, en gaf Dr. Bruce Banner de opdracht de supersoldaten formule van Captain America te hercreëren. Dit mislukte, wat leidde tot de creatie van de Hulk.
S.H.I.E.L.D. creëerde ook zijn eigen superheldenteam genaamd de Ultimates. Ook de X-Men kwamen onder leiding te staan van S.H.I.E.L.D.