Jeugdvrienden Reed Richards en Ben Grimm werken al jaren samen aan een teleportatie-apparaat. Hun project trekt uiteindelijk de aandacht van professor Franklin Storm, hoofd van de Baxter Foundation (een door de overheid gesponsord onderzoeksinstituut voor jonge genieën). Reed wordt uitgenodigd voor Storm te komen werken en samen met diens kinderen, Sue en Johnny Storm, en Storm’s norse leerling Victor Von Doom, de "Quantum Gate", die toegang moet geven tot parallelle universums, te voltooien.
Het eerste experiment is een succes en supervisor Dr. Allen stelt een groep astronauten samen om als eerste door de poort te gaan naar een dimensie genaamd "Planet Zero". Teleurgesteld dat ze niet zelf hun eigen project mogen uitproberen, besluiten Reed, Johnny en Victor buiten Allen’s weten om de poort uit te testen. Reed weet Ben zover te krijgen dat hij ook meegaat. Eenmaal door de poort belanden ze in een wereld vol onaardse substanties en materie. Victor probeert een staal van materie mee te nemen, maar ontketend zo een instorting en een uitbarsting van groene lava. Reed, Johnny en Ben kunnen ontkomen dankzij Sue, die ontdekte waar ze waren, maar Victor blijft op Planet Zero achter. De "Quantum Gate" explodeert, en samen met de materie uit Planet Zero veranderd dit de genetica van het viertal waardoor ze superkrachten krijgen. Wanneer de overheid dit ontdekt, wordt het viertal in quarantaine geplaatst voor onderzoek. Reed weet te ontsnappen en begint te zoeken naar een manier om zichzelf en zijn vrienden weer normaal te maken, terwijl hij uit handen van de overheid probeert te blijven.
Een jaar later wordt Reed door Sue, Ben en Johnny, die inmiddels zijn ingelijfd bij het leger, aangetroffen in Zuid-Amerika. Ze hebben hun krachten inmiddels onder controle dankzij speciale pakken, waarvan Reed er ook 1 krijgt. Reed wordt door zijn drie vrienden naar Area 57 gebracht, waar dr. Allen hem opdracht geeft de poort naar Planet Zero te heropenen in ruil voor de middelen die Reed nodig heeft om een geneesmiddel te vinden. Eenmaal op Planet Zero ontdekt een nieuwe groep verkenners Victor, die nog blijkt te leven maar nu versmolten is met zijn ruimtepak en zelf ook superkrachten gekregen heeft (waaronder telepathie en macht over de elementen). Ze brengen hem terug naar de aarde. Victor blijkt door zijn jaar op Planet Zero compleet doorgedraaid, en is van mening dat hij de mensheid moet uitroeien en naar zijn eigen voorbeeld moet herscheppen.
Victor doodt Dr. Allen en professor Storm, en keert terug naar Planet Zero, achtervolgd door Ben, Johnny, Reed en Sue. Daar blijkt dat hij zelf een tweede poort heeft gebouwd waarmee hij de aarde hoopt te verwoesten. Een gevecht tussen Victor en de vier helden volgt, waarbij Victor uiteindelijk omkomt wanneer Ben hem in de energiestraal van zijn eigen portaal gooit. De aarde is gered en het viertal wordt als helden onthaald. Het Amerikaanse leger geeft hen een eigen basis en de groep hernoemt zichzelf "Fantastic Four".