Wade Wilson is iemand die graag lol maakt. Wanneer hij Vanessa ontmoet, krijgen de twee een relatie. Wade is gelukkig, totdat hij van een arts te horen krijgt dat hij kanker heeft in een terminale fase.
Als een recruiter van een geheimzinnige organisatie Wade benadert om met zijn probleem te helpen, gaat hij akkoord om zo te kunnen genezen.
Tijdens dit experiment is hij in handen van Ajax en Angel Dust (later komt Wade erachter dat Ajax eigenlijk Francis heet). Na weken zonder resultaat wordt Wade door Francis in een luchtdichte buis gestopt als Wade een grapje maakt over de naam Francis. Deze agressieve behandeling slaat wel aan en hij wordt Immuun tegen alles. Wade is onsterfelijk maar zijn huid is ondertussen ook zwaar verminkt. Als hij kan ontsnappen uit de buis ontstaat er een gevecht tussen Francis en Wade. Francis denkt dat hij Wade heeft verslagen, en laat hem voor dood achter, maar als iedereen weg is komt Wade weer tot leven.
In zijn nieuwe, zwaar verminkte, vorm kan hij Vanessa niet meer onder ogen zien. Hij trekt zich terug voor Vanessa en de enigen die van Wades bestaan afweten zijn zijn beste vriend Weasel en een blinde vrouw, Al, met wie hij samen woont.
Wade laat het hierbij niet zitten en gaat in een rode outfit met masker onder de naam Deadpool achter de organisatie aan om Francis te zoeken om wraak te nemen voor wat ze hem hebben aangedaan. Eén voor één schakelt hij iedereen uit totdat hij Francis heeft gevonden.