Søndergade fik sit navn efter den store brand i 1420. Gaden blev anlagt syd for den tidligere hovedgade Tilegade, og fik samme krumning som havnen/stranden. Derved havde alle grundene ned mod havnen næsten samme dybde, og købmandsgårdene var tæt på hovdfærdselsåren - Havnen.
Nogle af de ældste huse i gaden er nr. 6 (tidligere Jessens gård), og nr. 23, der er bygget i 1637 og i 1.sals højde har en egebjælke med udskårne dukater, hvilket skulle vise at her boede der "holdne" folk. Nr 25 er et typisk gavlhus fra 1600-tallet og i smøgen har der hængt nogle morsomme gamle udhængsskilte.
I Søndergade 20 (Hammerrichs gård) lå der i kort tid latinskole med tilhørende rektorbolig.
I nr. 17 - på hjørnet af Fruegade - lå den gamle synagoge, som eksisterede fra 1710 til 1846. Bygningen blev solgt og ombygget.
Søndergade 14 hedder Wiboltts gård - her gik der et stræde, der blev kaldt Hans Boesens stræde efter en tidligere ejer og borgmester Hans Boesen.
Søndergade 10 har i nyere tid - fra 1939 - hos værten Bob (Robert Meinved), været mødested for modstandsfolk under besættelsen. I baghuset var der også restauration, den blev i Bob's tid kaldt "Den Litterære" og både Peter Freuchen og Soya var flittige gæster her.
I 1729 blev Den danske skole oprettet i nr. 5 og 7 af den lærde præst Georg Ursin - skolen flyttede i 1802 og blev kaldt Borgerskolen.
Den store bygning - Søndergade 2 - blev opført i 1912 af herreekviperingshandler Carl A. Rasmussen og overtaget i 1937 af firmaet Chr. Steffensen & Søn