Skolen blev oprettet omkring 1020 og var tilknyttet Roskilde Domkirke. Som katedralskole var den primære opgave at uddanne præster i latin og teologi. Blandt nogle af skolens elever fra den tid kan nævnes Absalon og Saxo. Skolen var placeret midt i byen ved siden af domkirken.
Skolens motto Artibus ingenuis betyder "For de ædle og dannede kunster" og hentyder til, at skolens elever skulle ud og bestride det ædle præsteerhverv efter endt uddannelse.
Reformationen i 1536 ændrede meget for skolen, der blev berøvet de fleste indtægter. Derfor måtte eleverne tigge i Roskildes gader.
I 1700- og 1800-tallet ænderedes skolens opgaver flere gange, og til sidst blev den et regulært gymnasium. I løbet af det 20. århundrede udbyggedes skolen flere gange, men pladsen over for domkirken blev for trang, og i 1969 måtte man flytte ud af centrum til bydelen Hyrdehøj. Efter flytningen blev der i de gamle bygninger oprettet et nyt gymnasium, Amtsgymnasiet i Roskilde (fra 2007: Roskilde Gymnasium), der ligger på pladsen foran domkirken den dag i dag. Dette gymnasium opstod som et krav fra tidligere elever, der ønskede at bevare bygningerne til undervisning, frem for museum, som var amtsrådets plan.
Roskilde Katedralskole kaldes i slang også for "Katten" eller "Katedralen," for at skelne mellem områdets andre gymnasier. Skolens officielle forkortelse er "RKS".
Af tidligere elever kan nævnes: Saxo, Absalon, Jean Pio, Eduard Reventlow, S.C.W. Bindesbøll, Asger Ostenfeld, Poul Sørensen, Elias Bredsdorff, Lise Nørgaard, Ib Michael og Mark Strudal.