McNabb a disputé plus de 100 matchs de NFL depuis 1999. Il a été le quarterback titulaire des Eagles jusqu'à la fin de la saison 2009.
Malgré une grave blessure au péroné contractée au cours de la saison 2002, McNabb, courageux, revient lors des play-offs et atteint la finale de conférence face aux futurs vainqueurs, les Buccaneers. McNabb fait ce qu'il peut mais la défense des Bucs fait la différence.
Après de nombreux échecs en finale de conférence, les Eagles atteignent enfin le Super Bowl (avec l'arrivée de Terrell Owens) en 2005 face aux Patriots. Mais Tom Brady est sur un nuage et les Eagles échouent à 3 points, 24-21. McNabb et Terrell Owens se sont disputés, et Owens est parti en novembre 2005.
Lors de la saison saison NFL 2004, il a réussi 3 875 yards à la passe, avec 31 lancers qui ont abouti à des touchdowns et il n’a eu que 8 interceptions. Ses statistiques furent moins bonnes en 2005 car il n'a disputé que 9 matchs de NFL, étant blessé pendant une partie de la saison.
Il subit ensuite une traversée du désert entre blessures et erreurs mais revient en 2008 lorsque les Eagles atteignent la finale de conférence face à Arizona mais échoue une nouvelle fois aux portes du Super Bowl.
Il prendra sa retraite avec les Eagles et son numéro sera retiré par la franchise.