Manoma, kad Šeštokų apylinkėse žmonės gyveno jau akmens amžiuje. Vėlesnių amžių (IV - V a.) kapinynas aptiktas netoli Šeštokų esančiame Jukneliškės kaime. Istorikas kunigas J. Reitelaitis Lietuvos Metrikos 76 knygos 221 puslapyje surado informaciją, jog Šeštokų įkūrėjas buvo Andriejus Sasinas. Jis gavo iš karaliaus Žygimanto Augusto leidimą Nemunaičio girininkijoje, prie Kirsnos upės, Šeštokinės skynime iškirsti mišką ir įkurti gyvenvietę. 1592 m. gegužės 4 dieną karalius Žygimantas III Šeštokinės salą pavedė valdyti Pinsko vėliavininkui Konstantinui Fediušui. Šeštokų vardo kilmę sunku atsekti, apie tai yra įvairių legendų. Tai gali būti susiję su 6 kumečiais, kurie pirmieji čia apsigyveno, o gal su šeštąja didesne geležinkelio stotimi, važiuojant nuo Alytaus. Iki XIX a. pabaigos Šeštokai buvo gana nuošali vieta. XIX a. pabaigoje nutiesus geležinkelį Varėna – Alytus – Suvalkai, gyvenimas pagyvėjo: pastatyta mūrinė geležinkelio stotis, trobesiai, sandėliai, pradinė mokykla. 1921 m. įkurta Šeštokų parapija. 1924 m. pastatyta ir pašventinta medinė bažnyčia. 1918 – 1940 m. Šeštokai priklausė Krosnos valsčiui. Veikė vaistinė, buvo gydytojas, kooperatyvas, smulkaus kredito draugija, žemės ūkio draugija, pieninė, paštas.
