A União Federativa da Galáxia decide julgar o cientista louco Dr. Jumba Jookiba Rick por experiências ilegais, que geraram um ser altamente feroz conhecido por Experimento 626. Jumba e o experimento são condenados ao exílio, mas o monstro consegue escapar e sequestra uma nave que utiliza como meio de fuga para a Terra (que a UFG considera um planeta sem importância, usado como santuário para reprodução do mosquito).
O monstro aterrissou no Havaí, onde mora a jovem órfã Lilo Pelekai, que está ameaçada de ser removida da guarda de sua irmã mais velha Nani. Numa visita a um abrigo de animais para adotar um cachorro, Lilo acaba levando o alienígena - trazido para lá após ser atropelado por um caminhão no meio de uma noite chuvosa - e batiza-o como Stitch. Em casa Lilo então tenta conviver com seu rebelde animal de estimação enquanto este evita os esforços do Agente Pleakley e seu criador Jumba de levar Stitch de volta para seus captores.