Lisa Marie Simpson ist das mittlere Kind von Marge und Homer, die jüngere Schwester von Bart und die ältere Schwester von Maggie Simpson. Sie ist 8 Jahre alt und geht in die Springfield Grundschule und ist dort die beste Schülerin, denn sie ist hochintelligent. Im Laufe der Serie wechselt sie zum Buddhismus und wird Vegetarierin. Sie spielt das Barithonsaxophon (in den alten Folgen das Tenorsaxofon) in der Schule und sie liebt die Musik, insbesondere Jazz. Ihr Idol ist Jazzmusiker Zahnfleischbluter Murphy, der ihr Mut macht, wenn sie depressiv ist. Sie ist auch neben der Schule an zahlreichen politischen Themen sowie Tier- und Menschenrechten interessiert. Lisa ist das intellektuellste Mitglied ihrer Familie und steht häufig bei jenen Folgen im Mittelpunkt, die moralische oder philosophische Themenschwerpunkte setzen. Bezogen auf ihre politische Überzeugung ist sie liberal, sie setzt sich beispielsweise für die Freiheit von Tibet ein. Obwohl sie christlich erzogen wurde, entscheidet sie sich Buddhistin zu werden, da ihr der Glaube fehlt, nachdem sie den edlen achtfachen Pfad kennengelernt hat. In der Serie ist sie mit vielen Jungen befreundet z.B. Ralph Wiggum und Nelson Muntz. Milhouse van Houten ist sehr in sie verliebt, aber sie weist ihn immer wieder ab. In manchen Folgen ist sie nämlich in Nelson verliebt und er in sie. In einer Folge sind sie zusammen. Lisa und Bart streiten sich oft jedoch ist Lisa stärker als Bart.