Zámek, původně románský hrad, byl vybudován před polovinou 13. století na skalním ostrohu nad řekou Oslavou. Nepřímo je doložen k roku 1236, kdy se jako svědek uvádí Budislav z Meziříčí, příslušník významného moravského rodu erbu křídla (pánové z Meziříčí, z Tasova, z Lomnice), který kolonizoval tuto oblast. Meziříčí pánové z Lomnice drželi až do konce 14. století. Dali městu i svůj znak: sedm bílých orlích per v červeném poli svázaných zlatou stuhou.
Pozdně románský kamenný hrad měl na východní straně dvouprostorový palác odpovídající dobovým požadavkům šlechtického stavebníka zaměřeného vojensky.
Počátkem 15. století se stal majitelem Meziříčí přední moravský velmož té doby pan Lacek z Kravař, který roku 1408 udělil městu pod hradem plná městská práva. Jako stoupenec M. Jana Husa svolal Lacek z Kravař v únoru roku 1415 na Meziříčí sněm moravských pánů, kteří odtud poslali stížnostní list císaři Zikmundovi na protest proti Husovu uvěznění. Po smrti Lacka z Kravař roku 1416 drželi Meziříčí v období husitských válek pánové Strážničtí z Kravař, po nich pak od roku 1447 opět pánové z Lomnice. Z nich byl významným především Jan ml. z Meziříčí, moravský zemský hejtman, tedy po králi nejvýznamnější muž v zemi, který zahájil přestavbu hradu na renesanční zámek. S přestavbou pokračoval i Jan z Pernštejna, který vlastnil panství v letech 1528-1552. Po něm ho kupuje Zikmund Heldt z Kementu.
Přestavbu dokončila roku 1578 Zikmundova manželka paní Alina Heldtová Meziříčská. Upravena byla vstupní část předzámčí, jak připomíná portál na zámecké bráně a pamětní nápis s letopočtem 1578. Ve vnitřním nádvoří byla ve skále vylámána studna. Náležitě byly také upraveny interiéry vnitřního zámku, výzdobu prostoru nádvorní lodžie doplnila fresková ornamentální výmalba doplněná o iluzivní edikuly se znaky stavebníků. Po požáru roku 1723 byl zámek obnoven barokně. Autorem úprav byl pražský stavitel Ferdinand Václav Špaček, který stavbu dokončil roku 1733. Přestavbou vzniklo především dnešní vstupní křídlo vnitřního zámku, jehož dominantou se stal trojosý rizalit se střechou vyhnanou do barokní báně s lucernou.
Vstupní část byla na přelomu 19. a 20. století upravena pseudogoticky. V držení hradu a později zámku se v minulosti vystřídalo 13 významných šlechtických rodů.
V letech 1952 - 1976 byl zámek využíván jako porodnice.
Roku 1995 restituovali zámek Podstatzští-Lichtenstein. V budově je umístěno Muzeum Velké Meziříčí. Návštěvník může vidět například psací stolek Marie Antonietty, smuteční náhrdelník Marie Terezie či kapesník s krví Františka d´Este. Muzeum dále nabízí několik druhů expozic
Od roku 2017 je nově zpřístupněn Rytířský sál s freskovou výzdobou z konce 13. století. Sál se nachází v jihovýchodní části přízemí a řadí se k pozůstatku románského hradu, který je součástí dnešní budovy zámku. Sál by zřejmě jakousi společenskou místností, ve které se prolínal světský život se základními duchovními hodnotami reprezentovanými malbami křesťanských mučedníků.
Čerpáno muzeumvm.cz