Selon la tradition, le diocèse est fondé par Eutrope de Saintes au IIIe siècle. À son époque, et dans les décennies qui suivent, les Chrétiens exercent leurs activités dans la clandestinité : en témoigne le baptistère paléochrétien du Douhet (fin IIIe-début IVe siècle).
Vers l'an 400, les Wisigoths s’établissent à Saintes. La cité durant le Haut Moyen Âge est peu connue. Des évêques comme Vivien, Trojan et Pallais (tous canonisés par l'Église catholique ultérieurement) semblent avoir eu une emprise importante sur les affaires de la cité. Vers 494-496, Clovis mène une expédition jusqu'à Saintes. Les Wisigoths sont défaits à la bataille de Vouillé en 507, permettant la domination des Francs sur la région, et la progression du christianisme. Après avoir découvert par un songe les restes de son prédécesseur, l'évêque Palladius fait élever une église en l'honneur d'Eutrope sur les lieux présumés de son décès vers 590. C'est vers cette date que la légende d'Eutrope comme martyr semble avoir commencé. Palladius fait élever aussi la première cathédrale à la fin du VIe siècle.
En 732, dans le cadre de l'invasion omeyyade, la ville de Saintes est incendiée par le général Abd al-Rahman, général et chef des armées musulmanes, dont la chevauchée n'est interrompue que par les armées de Charles Martel lors de la bataille de Poitiers. Dans le royaume d'Aquitaine constitué en 781 par Charlemagne, la Saintonge connaît quelques décennies de paix. Pépin Ier d'Aquitaine y fonde le monastère d'Angériacum.