A pesar de que los orígenes del castillo de Mesones de Isuela no están claros, se asocian a la Orden Militar del Temple: consta su donación por Sancha Abiego en 1175 a estos frailes guerreros, y en poder del Temple permaneció el edificio hasta la disolución de la orden por el decreto de Clemente V en 1312. La estructura actual del edificio responde a la construcción realizada por el arzobispo de Zaragoza Lope Fernández de Luna, como corrobora la presencia de su escudo de armas en ménsulas, claves de bóveda y arcos de la fortificación.
El arzobispo (1352-1382), cabeza principal de una de las familias más importantes de Aragón y gran mecenas de las artes, fue nombrado por Pedro IV capitán de la frontera de Calatayud durante la Guerra de los Dos Pedros, entre Aragón y Castilla. Es en esta época cuando se data la construcción del castillo de Mesones, dada la necesidad que tenía el reino hacia 1369 de reforzar sus fronteras. La fortaleza no se terminó de construir debido a la muerte del arzobispo. El abandono de las obras, sin embargo, ha favorecido la conservación de la estructura.