Fue un monasterio de frailes de la Orden de San Jerónimo situado en la ciudad de Sevilla (Andalucía), fundado en 1413 por fray Diego de Sevilla, cuando regresó a su ciudad natal después de haber residido en el Real Monasterio de Santa María de Guadalupe. Desde el año 1575 fue uno de los conventos donde se imprimieron las bulas de la Santa Cruzada a Indias, una autorización para la conquista de América que se vendía por las calles.
Sufrió graves daños durante la Guerra de la Independencia Española y fue desamortizado en 1834.
Fue declarado en 1964 monumento histórico-artístico, conservándose parte del claustro principal y otras ruinas, y en la actualidad da nombre a una barriada de la ciudad, el barrio de San Jerónimo (en el Distrito Norte), así como a la estación de San Jerónimo, ubicada en el mismo.
En 1413 regresó a su ciudad natal fray Diego de Sevilla (m. 1446), profeso del jerónimo de Guadalupe para solucionar asuntos jurídicos. Un año más tarde expresó a su padre Nicolás Martínez de Medina, contador mayor y tesorero de Juan II de Castilla, su deseo de fundar el monasterio. El padre fue el promotor, y el jurado Juan Esteban aportó un solar en el pago de los Mazuelos, también llamado de Buenavista, situado en el camino real, extramuros de la ciudad y tras la puerta de la Macarena, junto a un meandro del río Guadalquivir. El 14 de enero de 1414 ya se había erigido el monasterio, que fue incorporado a la Orden en 1426. Cuando falleció fray Diego en 1446 las obras ya estaban muy avanzadas, y en 1450 se concluyeron las obras de la iglesia, de estilo gótico flamígero. Durante los siglos XVI y XVII se llevaron a cabo obras de gran consideración, como el claustro que se conserva, de trazas herrerianas realizado en piedra arenisca procedente de El Puerto de Santa María, de la misma cantera que proveyó las obras de la catedral de Sevilla y otros monumentos.
Además de monasterio, fue hospedería de los caminantes que llegaban a Sevilla, y por su situación en el camino real que llevaba hasta la ciudad pasando por la puerta de la Macarena, lugar en el que los monarcas juraban los privilegios de la ciudad, también estuvieron en él los Reyes Católicos, Carlos I, Felipe II y Felipe IV de España antes de realizar su entrada triunfal en la ciudad. En 1575 Felipe II concedió al monasterio el privilegio de imprimir la bula de la Santa Cruzada para las Indias, instalando una imprenta en sus dependencias.
Imagen en terracota de San Jerónimo penitente, realizada para el monasterio por Pietro Torrigiano, en la actualidad en el Museo de Bellas Artes de Sevilla.
En el año 1800 fue visitado por Juan Agustín Ceán Bermúdez y Francisco de Goya para ver la imagen del santo titular realizada por Pietro Torrigiano en terracota. La llegada de la Guerra de la Independencia Española supuso el inicio de la destrucción del templo, y en el año 1809 comenzó la incautación de sus bienes, y utilizado como cuartel, fue saqueado entre 1815 y 1820 por sus tropas. A pesar de ello, la comunidad de religiosos regresó al monasterio en 1823, abandonándolo definitivamente en 1834 con motivo de la desamortización de Juan Álvarez Mendizábal.
Pasó a manos de Enrique Hodson, un inglés que implantó en 1843 una fábrica de vidrio en la iglesia y otras dependencias conventuales; en 1850 albergó una iglesia y cementerio protestantes y más tarde sirvió de cortijo de recreo para una familia aristocrática sevillana, los Salvatierra. En 1964 fue declarado monumento histórico-artístico, y sus propietarios vendieron el inmueble al Ayuntamiento de Sevilla en 1984 debido al estado ruinoso y difícil mantenimiento, para edificar sobre las ruinas en el año 2011 un centro cívico destinado a su barrio, que dependerá del propio ayuntamiento.