Bisonoxen är ett kraftigt djur med en kroppslängd mellan 2,10 och 3,50 meter (huvud och bål). Därtill kommer en 30 till 60 cm (sällan upp till 90 cm) lång svans och mankhöjden ligger mellan 1,50 och 1,95 meter. Med en vikt som vanligen ligger mellan 350 och 900 kilogram är den det största nu levande landdjuret i Nordamerika. Den tyngsta kända individen hade en vikt på 1 700 kg. Honor är något lättare än hannar. Från uroxen skiljer den sig genom sin starkt kullriga panna, sina längre fram sittande horn, sitt större framparti samt sin tjocka och bruna hårbeklädnad, som på framparten och frambenen bildar mörk man och på huvudet lugg och skägg. Nutidens bisonoxar har jämförelsevis små horn som är utåtriktade vid basen. Skelett av forntida bison visar emellertid att bisonen tidigare hade större horn.