Pierwsi osadnicy żydowscy osiedli na tych ziemiach w 1522 roku. Było to dziesięć rodzin żydowskich z Grodna, sprowadzonych na zaproszenie Olbrachta Gasztolta w celu ożywienia handlu. W 1576 roku z ręki Stefana Batorego otrzymali oni prawo osadnictwa potwierdzone w roku 1633 przez Władysława IV. Synagoga została zbudowana w 1642 roku na miejscu starszej, drewnianej bożnicy. W Tykocinie mieściła się druga co do wielkości (po krakowskiej) gmina żydowska w Polsce. W 1800 roku mieszkańcy pochodzenia żydowskiego stanowili ok. 70% ludności miasta. Tuż przed II wojną światową udział ludności żydowskiej w liczącej 5000 osób populacji miasta wynosił 50%. Podczas II wojny światowej, w 1941 roku hitlerowcy zdewastowali i ograbili wnętrze synagogi i urządzili w niej magazyny. Gehenna ludności żydowskiej Tykocina podczas okupacji niemieckiej to oddzielny rozdział historii. Po zakończeniu wojny w synagodze na polecenie władz miejskich nadal znajdowały się magazyny, ale tym razem nawozów sztucznych. W 1965 roku w synagodze wybuchł pożar, który dopełnił dzieła niszczenia budynku, spłonęła unikalna biblioteka i archiwa gminy żydowskiej, a pozostałe cudem uratowane księgi wyrzucono do pobliskiej rzeki.