Die Pfrimm entspringt in der Nordpfalz, im Südteil des Donnersbergkreises. Ihre Quelle, die Pfrimmquelle, liegt auf etwa 300 m ü. NHN im Norden des Naturparks Pfälzerwald rund 3 km südöstlich der Ortsgemeinde Sippersfeld im Landschaftsschutzgebiet Sippersfelder Weiher, das sich mit mehreren Weihern im Hinterwald ausbreitet. Sie befindet sich zwischen den Bergen Sperberhöhe (329,4 m) im Osten, Salweidenkopf (353,5 m) im Süden und Schnepfberg (361,6 m) im Südwesten. Die Quelle wurde 1927 mit Basaltsteinen gefasst. Nach nur 10 m durchfließt die Pfrimm den Pfrimmweiher, der zudem durch ein von Süden kommendes und ebenfalls Pfrimm genanntes Rinnsal gespeist wird, und anschließend den Sippersfelder Weiher. Unweit westlich der Quelle liegt der nicht von der Pfrimm durchflossene Retzbergweiher.
Die Pfrimm fließt überwiegend durch landwirtschaftlich genutzte Gebiete und größtenteils etwa parallel zur Bundesstraße 47. Zunächst entwässert sie nördliche Teile des Nordpfälzer Berglands. Unterhalb des Sippersfelder Weihers verläuft sie in Richtung Norden am Pfrimmerhof vorbei, der zu Sippersfeld gehört. Danach passiert sie den Pfrimmer Berg (377 m) westlich und fließt durch Breunigweiler, wonach von Südosten der Mohbach einmündet.
Nach dem Eintritt ins Alzeyer Hügelland nimmt die Pfrimm den Wildensteiner Bach auf und fließt nordostwärts etwas südlich an Standenbühl vorbei; dabei passiert sie südöstlich das Donnersbergmassiv. Zwischen Standenbühl und Dreisen liegt an ihrem Südufer der Münsterhof, die ehemalige Prämonstratenserabtei Münsterdreisen. Hier überspannt den Fluss eine alte gebuckelte Sandsteinbrücke von 1770. Unterhalb Dreisens mündet von Westen der Rosengartenbach ein, in Marnheim der Gerbach; dort war die Pfrimm früher vom Pfrimmtalviadukt überbrückt. Hinter Albisheim fließt von Nordwesten der Leiselsbach zu. Zwischen Marnheim und Albisheim passiert der Fluss den Heyerhof. Fortan strebt die Pfrimm ostwärts nach Harxheim, worin aus Süden der Ammelbach zufließt.
Weiterhin nach Osten überquert die Pfrimm die Grenze zu Rheinhessen in den Landkreis Alzey-Worms und gelangt durch Wachenheim nach Monsheim, wo die Bundesstraße 271 kreuzt; der Abschnitt zwischen Marnheim und Monsheim ist das Zellertal. Innerhalb von Monsheim ist die Pfrimm weitgehend auch die Gemarkungsgrenze zwischen dem Hauptort und dem Ortsteil Kriegsheim. Nach anschließendem Einmünden des Kinderbachs erreicht die Pfrimm im Gebiet der kreisfreien Stadt Worms deren westlichen Stadtteil Pfeddersheim, wo 1525 im Pfälzischen Bauernkrieg die Schlacht bei Pfeddersheim stattfand. Der Ortschaft westlich vorgelagert befinden sich das Naherholungsgebiet Wiesenbrünnchen und das erste von zwei in der Pfrimm gelegenen Ochsenklavieren, wo früher dem Weidevieh die Flussüberquerung auf Steinquadern ermöglicht wurde. Zwischen Pfeddersheim im Westen und den Stadtteilen Leiselheim und Pfiffligheim im Osten ist die Pfrimm von der 30 m hohen und 1471,4 m langen Talbrücke Pfeddersheim der Bundesautobahn 61 überspannt.
Ab Pfiffligheim fließt die Pfrimm, nun meist begradigt bzw. kanalisiert, durch das eigentliche Worms. In der Stadt verläuft sie entlang des bereits im Mittelalter angelegten und 1841 im Rahmen der Pfrimmregulierung erhöhten Leiselheimer Damms, der auch Pfrimmdamm genannt wird und auf dem seit 1890 ein Fußweg entlangführt. Am Damm liegt der knapp 300 m lange Pfrimmweiher, der von einem kanalisierten Pfrimm-Abzweig durchflossen wird. Danach fließt die Pfrimm – ein weiteres Ochsenklavier durchlaufend – durch den Karl-Bittel-Park, der auch Pfrimmpark heißt.
Beim Durchfließen der Wormser Kernstadt knickt die Pfrimm in Richtung Nordnordost ab; anschließend unterquert sie mündungsnah die Bundesstraße 9 und die Hafenbahn Worms. Schließlich mündet sie etwa 3 km nördlich des Stadtzentrums bei Rheinkilometer 446,7 auf etwa 89 m Höhe in den Oberrhein. Dieser bildet zugleich die Wormser Stadtgrenze und die Grenze zum östlich anschließenden Land Hessen. Der Pfrimmmündung gegenüber liegt auf hessischer Seite das Naherholungsgebiet Maulbeeraue.
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