La Chiesa è stata terminata nel 1535 (una targa in arenaria ne è testimonianza) ed inizialmente era dedicata alla Madonna dei sette dolori, facilmente per il fatto che nel 1456 nella vicina Santa Maria Hoé si era insediata una comunità di frati dell'ordine dei Servi di Maria (Serviti) i quali avevano diffuso nella zona il culto della Vergine Addolorata o Madonna dei sette dolori.
L’attuale nome è stato ereditato da una pre-esistente chiesa di San Biagio del 1300 oggi scomparsa, allora situata “in una parte più alta del monte contiguo” così come viene documentata in occasione della visita pastorale del 1567 di Padre Leonetto Clivone, inviato da San Carlo Borromeo con lo scopo di verificare, nel contesto della controriforma, l’effettiva situazione in cui versava la Diocesi.
Il Clivone documenta il buon stato della nuova chiesa di Santa Maria e la presenza di affreschi di buona fattura "la chiesa è completamente affrescata". Viene anche documentata la presenza di un cimitero e di una casa parrocchiale tuttora esistente. Nel corso di questa visita si attesta la presenza di una vasca battesimale presso la porta di entrata e di alcune sepolture dentro la chiesa.
A quel tempo Mondonico conta 158 abitanti.
Una successiva ed accurata descrizione della chiesa avviene nel 1610 per opera dello stesso Cardinal Federico Borromeo. E' interessante notare che la chiesa, in quegli anni, aveva assunto la doppia dedicazione sia alla Madonna Addolorata che a San Biagio per poi mantenere solo quest'ultima.
Egli nota la buona fattura degli affreschi dell'abside. In particolare nota che sulla parete di sinistra è raffigurata la Strage degli Innocenti e sulla parete posteriore è raffigurata l'immagine della Vergine dei sette dolori. Vengono inoltre citate le immagini di San Biagio, di Giovanni Battista, di Nostro Signore e degli Apostoli e si nota che l'arco d'ingresso all'altare è affrescato con immagini di profeti.
Il Cardinal Federico riferiva anche che sopra l'altare vi era un antico dipinto su legno a mo' di pala con l'immagine di Nostro Signore e diversi Santi e Sante. Il fatto che il Borromeo definisse "antica" la pala, fa ritenere che il dipinto fosse quattrocentesco.
Nel settecento, purtroppo, si erano già perse le tracce di queste opere. Con ogni probabilità durante la peste del 1630, con lo scopo di "disinfettare", le pareti affrescate vennero ricoperte di calce e tempera bianca.
Nel 2000 durante lavori di pulitura e consolidamento della volta della Chiesa si scoprì che sotto lo strato di intonaco si intravedevano alcune figure. E’ cominciata così una minuziosa opera di restauro che ha riportato alla luce quanto descritto dal Cardinal Federico. E' venuta alla luce anche un'opera successiva: una figura di San Carlo Borromeo, eseguita tra il 1610 ed il 1630.
